Figlio dell’attrice Jane Cameron Agee e del famosissimo attore James Brolin, debutta al cinema a 17 anni nel ruolo di Brand Walsh ne “I Goonies” (1985).
Dal 1988 al 1992 interpreta James Butler Hickok nella serie tv di successo ” I ragazzi della prateria”.
Durante gli anni 90 lavora sia al cinema, che in televisione e anche a teatro, ricevendo un plauso generale per il ruolo principale nella commedia teatrale “True West”.
Nel 2007 è uno dei protagonisti del pluripremiato “Non è un paese per vecchi” dei fratelli Coen.
Nel 2008 impersona il presidente George W. Bush nel film “W.” di Oliver Stone.
Nel 2009 è nominato agli Oscar come non protagonista per “Milk”.
Nel 2010 entra nel mondo fumettistico con il personaggio DC Comic “Jonah Hex”, che fu un flop al botteghino.
È il giovane Agente K in “Men in Black 3” (2012) e il protagonista del remake americano di “Oldboy” (2013) con la regia di Spike Lee.
Entra nel Marvel Cinematic Universe con il ruolo del villain Thanos, girando tutte le sue parti in motion capture, ed è anche Cable in “Deadpool 2”.
Sarà fra i protagonisti di “Dune” diretto da Denis Villeneuve con cui aveva già lavorato in “Sicario” (2015).
Dal 1988 al 1994 è stato sposato con Alice Adair con cui ha avuto due figli, Trevor e Eden (attrice in serie tv come “Beyond” e “Yellowstone”).
Dal 2004 al 2013 ha avuto un burrascoso matrimonio con l’attrice Diane Lane e dal 2016 è sposato con la sua ex assistente Kathryn Boyd.
Nel 2018 hanno avuto un figlio.